我爱论文网 >> 论文中心 >> 慢性丙型肝炎病毒感染治疗药物研究进展

慢性丙型肝炎病毒感染治疗药物研究进展

2017-12-09 21:00:05    作者:admin    www.5alw.com
   【摘要】 丙型肝炎病毒引发的丙肝严重着威胁人类健康,是慢性肝病的主要原因之一。系统生物学、转化医学的快速发展,推动了抗丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)药物的研发。本文系统阐述了干扰素、特异性靶向抗病毒治疗药物、RNA干扰等方面新型抗丙肝病毒药物的研究进展,并探讨HCV基因分型在抗丙肝病毒治疗中的相关性。 
   【关键词】丙型肝炎病毒,RNAi,转化医学,药物 
   
  丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus,HCV)主要通过输血或血制品、血透析、单采血浆还输血球、肾移植、静脉注射毒品、性传播、母婴传播等传染引起的。目前全球范围内HCV感染率约3%,感染总人数超过2亿,我国约4000多万人感染HCV。HCV感染后,由于HCV的复杂度使得病毒的变异达20多种,抗原呈递DC细胞功能的失调,清除病毒的能力减弱,病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染,50%~85%的急性感染者容易转为慢性[1];感染后20年,肝硬化发生率为10~15%,一旦发展成为肝硬化,肝细胞癌的年发生率为1~7%。目前尚无预防HCV感染的疫苗和抗病毒药物,HCV感染日益成为严重威胁人类健康的公共卫生问题[2]。 
  近10年来慢性丙型病毒性肝炎的治疗取得了较大的进展,从最初的单用干扰素(IFN)治疗发展为IFN与利巴韦林联合治疗;到近几年来提倡采用聚乙二醇化?IFN(PegylatedInterferon,PEG?IFN)加上利巴韦林治疗,使得持久病毒应答(SVR)率有了很大的提高。目前认为PEG?IFNα?2a或者2b联合利巴韦林治疗是最有效的抗HCV治疗方案,其次是普通IFN或复合IFN与利巴韦林联合疗法,效果均优于单用IFN。由于干扰素和利巴韦林会致患者出现流感样症状、疲乏、认知功能障碍、抑郁、皮疹、胃肠道症状、甲状腺功能不全、视网膜病变、溶血性贫血及血细胞减少等不良反应,使部分患者不能耐受而提前终止治疗。因此研发新的抗HCV药物迫在眉睫,目前在新型干扰素研发、针对宿主细胞靶点抑制HCV复制等方面,尤其是特异性靶向抗病毒治疗药物(Specifically targeted antiviral therapy forhepatitis C,STAT?C)已取得可喜进展,部分药物已进入Ⅱ、Ⅲ期临床试验阶段[3]。本文将主要介绍这几个领域丙肝药物研发的新方向和新思路。? 
   
  1 干扰素及其新型修饰物的研发 
  干扰素(interferon,IFN)是人和动物细胞受到适宜的刺激时产生的一种具有较强生物学活性的微量蛋白,可分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。IFN2α属Ⅰ型干扰素,是由单核细胞产生的相对分子量为18 000的多肽,是治疗慢性病毒性肝炎的主要药物之一,其疗效明确,可明显改善慢性乙肝和丙肝患者的长期预后,原发性肝癌的发生率明显降低,通过影响肝细胞Jak?STAT信号通路、MAPK通路、IRS?1/P I3K?p70S6激酶通路,促进2′?5′ OAS、PKR和MxA等蛋白的生成发挥抗肝炎病毒作用。但IFN2α半衰期只有4 h,给药频率高,疗程长,患者很难坚持;同时,药物很快被代谢,用药期间有一段时间处于有效血药浓度以下,体内的病毒又重新复制,不能持久地抑制病毒[4]。 
  为克服干扰素的以上缺点,近年来开发出了很多类型的长效干扰素[4]。目前已上市的PEG?IFNα2a和PEG2?IFNα2b(半衰期分别为77~90 h和36~40 h)。是采用聚乙二醇(PEG)修饰法将无生物活性的PEG与干扰素连接,改变药物代谢动力学特性,减缓排泄速度,延长半衰期,同时缩小了体内血药峰谷浓度差;人血清白蛋白融合干扰素(Albinterferon)是运用生物工程技术,通过构建编码人血清白蛋白和IFNα2b的融合基因,并在载体中高效表达而获得,Ⅰ、Ⅱ期结果表明具有半衰期更长、抗病毒作用强等优点,但最近Ⅲ期结果表明Albinterferon在毒副作用方面却并没有表现出很强的优势,和PEG?IFNα2a类似;Locteron是一类缓控型IFNα2b,每两个星期注射一次,前期试验对比于PEG?IFNα2b,Locteron明显减少流感样症状的发生,表明Locteron具有更好的耐受性,目前检测该药物毒副作用的的大样本试验正在进行中[5]。 
  此外,干扰素脂质体、复合干扰素等其他干扰素修饰物也处于研发阶段,以期开发出长效、高效的干扰素。? 
   
  2 特异性靶向治疗药物的研发 
  HCV基因组长约9000 bp,含一个开放读码框架。多蛋白质前体经酶解产生结构蛋白(衣壳蛋白及2个包膜糖蛋白E1、E2)和非结构蛋白(p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B)。其中NS3蛋白是一种多功能蛋白,其氨基端具有蛋白酶活性,羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性,是NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶的主要组成部分;NS5B蛋白是依赖RNA的RNA聚合酶,为HCV复制所必需[6]。? 
  2.1 HCV蛋白酶抑制剂
  目前已开发了许多HCV蛋白酶抑制剂,并且已处于I、II期临床试验阶段。目前NS3蛋白酶是研究最多的的位点,NS3蛋白酶抑制剂可分为拟肽类和非肽类抑制剂,作用机制主要包括阻断NS3与NS4A相互作用、阻断底物与酶活性位点的结合以及干扰锌与酶的结合[6]。 
  蛋白酶抑制剂有线性(linear)和大环形(macrocyclic)2 种,均结合于酶的活性位点。前者以共价[如telaprevir(曾用名VX?950)、boceprevir(曾用名SCH503034)]方式结合;后者以非共价[如西鲁瑞韦(ciluprevir,曾用名BILN?2061)、ITMN?191/R?7227]结合[3]。VX950(telaprevir),属于拟肽类HCV蛋白酶抑制剂,通过分子结构中的酮酸胺基团共价结合蛋白活性中心的丝氨酸残基发挥作用,目前完成了II期临床试验。研究结果表明,telaprevir+PEG?IFN+RBV实验组治疗4周、12周的阴转率分别为74.3%和78.9%;telaprevir+PEG?IFN+RBV 治疗Ⅰ型感染患者的SVR率达到了61%,为目前最高[6]。? 
  2.2 HCV聚合酶抑制剂 HCV聚合酶抑制剂主要集中在NS5B聚合酶抑制剂的研发上,可分为核苷类和非核苷类抑制剂,作用机制主要包括阻断病毒RNA合成和抑制RNA聚合酶活性。此外,由于NS5B和HCV的5′非编码区的内部核糖体进入位点对病毒蛋白翻译和核酸复制至关重要,也是一些试验药物的靶位。 
  R1626 口服制剂,属核苷类聚合酶抑制剂(核苷类似物),通过替代天然底物掺入病毒RNA链,使其复制非正常终止,由瑞士罗氏制药公司研发,正在进行期Ⅱ临床试验。研究治疗对象为未接受过抗病毒治疗的Ⅰ型感染患者,104例患者被随机分为4组,结果显示R1626与PEG?IFN联合治疗具有较好的抗病毒协同作用,主要不良反应是可引起噬中性粒细胞减少,基因耐药屏障相对较高[6]。 
我爱论文网(www.5alw.com)是国内顶尖的代写毕业论文,硕士论文代写,职称论文发表的服务机构,我们致力于为广大客户提供最优秀的毕业论文代写和职称论文发表服务!
版权声明
    凡本站稿件类型为“原创”的所有文字、图片和音视频等稿件,均为我爱论文网版权所有,未经本站协议授权,任何媒体、网站及个人均不得转载或以其它方式发表,违者必究。如需转载,请注明出处。