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肾足细胞损伤中西医治疗的国内研究进展

2017-12-13 05:00:09    作者:admin    www.5alw.com

【摘要】  肾足细胞损伤是一些肾脏疾病发生蛋白尿的主要病理基础,它的损伤可影响肾脏疾病的发生发展和预后。近年来,国内众多研究都从分子蛋白水平上阐述了中、西药对肾足细胞的影响,文章就此做一归纳。

【关键词】  肾足细胞损伤; 中药; 西药

肾小球脏层上皮细胞(visceral epithelial cell)即高度特化的足细胞(podocyte),与内皮细胞、肾小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)共同组成肾小球毛细血管的滤过膜。足细胞损伤主要表现为足突融合,足细胞胞体缩小,足细胞与GBM分离、GBM裸露。由于足细胞是肾小球滤过膜的最后屏障且其增生及分化能力有限[1],因此足细胞损伤常导致GBM的正常结构丧失,并产生蛋白尿。

    研究者[2]总结了足细胞的相关蛋白:①裂孔膜蛋白: nephrin、podocin、CD2AP(CD2 -Associ-ated Protein)、Neph1,ZO-1,P-cadherin,FAT和den-sin;②基底膜附着蛋白:α3β1整合素,Dystroglycans(DG);③actin细胞骨架相关蛋白:α-actinin-4,synap-topodin;④顶膜区蛋白:Podoca-lyxin、GLEPP-1。这些蛋白在维持肾小球的正常滤过及足细胞的结构完整等方面起着重要的作用,肾足细胞相关蛋白的损伤决定着足细胞功能的改变。

    肾足细胞损伤可由多种原因导致,如与免疫反应相关的一些肾脏疾病、遗传性因素、HIV感染、药物或毒物损伤以及血流动力学改变等都可导致足细胞损伤。这些病因基本上都是通过改变肾足细胞的相关蛋白而改变肾足细胞功能乃至整个肾功能。近年来,国内众多研究都从分子蛋白水平上阐述了中、西药对肾足细胞的影响,本文就此做一归纳。

  1  中药及复方对肾足细胞损伤的干预作用

    近年来,单味中药或成药对肾脏疾病的疗效研究已经有了较大的进展,这为肾脏疾病的治疗拓宽了思路。陈继红等[3]利用大鼠阿霉素肾病模型,研究大黄虫丸对肾小球上皮细胞足突受到损伤细胞骨架蛋白desmin表达的影响,实验结果认为大黄虫丸可明显减轻阿霉素肾病大鼠肾小球内desmin蛋白的表达,减轻足细胞足突融合,降低尿白蛋白排泄率。曾红兵[4]用兔抗大鼠胸腺细胞免疫血清(ATS),复制大鼠系膜增生性肾炎模型(抗-Thy1肾炎),病理观察认为该模型肾小球存在足细胞病变,主要表现为足细胞肿胀及足突融合,而这可能是引起蛋白尿的原因之一;研究同时利用火把花根(卫茅科雷公藤属植物昆明山海棠)干预该模型,其结果认为火把花根可能部分通过改善足细胞病变而减少蛋白尿,同时火把花根可以改善肾脏病理变化,延缓肾硬化的发展。陈洪宇等[5]认为中药加减下瘀血汤(黄芪、积雪草、当归、桃仁、制大黄)含药血清可以明显抑制脂质[脂质低密度(LDL)及氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL)]诱导肾足细胞内皮细胞生长因子(VEGF)的高表达,从而保护足细胞的脂质损伤。方敬爱等[6]研究了益肾胶囊(由黄芪、当归、芡实、泽泻、红景天等组成)对糖尿病肾病大鼠足细胞损伤的影响,实验将大鼠随机分为正常对照组、糖尿病肾病模型组(模型组)、益肾胶囊组和苯那普利组,在24周后,分别测定大鼠血压、蛋白尿、肾功能以及肾脏组织病理损伤,结果显示了益肾胶囊可以降低糖尿病肾病大鼠血压、24 h尿蛋白定量、血尿素氮、血肌酐,并可以改善部分肾功能,进而改善肾组织免疫病理损伤,研究也证实益肾胶囊和苯那普利通过调节podocalyxin蛋白的表达及功能,减轻蛋白尿的产生,进一步减少糖尿病肾病大鼠肾小球和肾间质硬化性损害,从而起到保护肾功能的作用。李佑生等[7]采用永生化小鼠足细胞株,对足细胞进行体外培养,然后考察游离脂肪酸(FFA)诱导足细胞凋亡的作用,以及中药组分丹酚酸(中药丹参提取物)与黄芪多糖防治FFA诱导的足细胞凋亡的效果,实验分为空白组、FFA组、FFA+丹酚酸组、FFA+黄芪多糖组,在干预24 h后利用流式细胞仪观察各组足细胞的凋亡率,结果表明FFA有促进足细胞凋亡的作用,而丹酚酸与黄芪多糖对足细胞的凋亡有抑制作用。
   
  有关雷公藤及其提取物对多种肾小球疾病的疗效已有了较多的研究[8,9],认为其可以有效的降低尿蛋白。万毅刚等[10]观察了雷公藤多苷(multi-glycoside of Tripterygium wilfordii Hook. F.,GTW)对抗Thy1?1抗体肾炎蛋白尿和足细胞裂隙膜nephrin、podocin表达的影响,认为nephrin、podocin表达的减弱可能会促进系膜损伤和蛋白尿,而GTW改善系膜损伤和蛋白尿的作用,很可能是通过增强nephrin、podocin表达来实现的。秦卫松等[11]利用被动型Heymann肾炎模型(passiveHeymann nephritis,PHN)研究了雷公藤甲素对膜性肾病的疗效及其对足细胞病变的影响。实验将动物分为正常对照组、PHN组和雷公藤甲素治疗组,分别于7,14,21,28 d观测各项指标,结果表明经雷公藤甲素治疗7,14,21,28 d后,均可见足细胞的足突损伤比对照组明显减轻,足突融合显著改善,足突宽度显著降低,观察至第28天时,治疗组可见大部分足细胞的足突形态基本恢复正常。并且足细胞表面Nephrin和Podocin的表达在7 d后比Heymann肾炎大鼠有明显增加,分布上的异常开始得到纠正,至第21天基本恢复成连续的线样分布。而对嘌呤霉素氨基核苷(PAN)肾病模型(一种非免疫因素介导的、单纯足细胞病变的微小病变肾病模型)的研究,表明了雷公藤甲素可以明显减轻足突融合程度和范围,并且预防性和治疗性用药均能够增加足细胞裂孔膜分子Nephrin和Podocin表达,促进其分布异常的修复[12]。借助小鼠足细胞系,进行体外观察雷公藤甲素对足细胞损伤的保护和修复作用,同样也证实雷公藤甲素可稳定足细胞的细胞骨架,拮抗PAN对足细胞的损伤,修复足细胞骨架结构和相关分子的表达[13]。

  2  西药对肾足细胞损伤的干预作用

  2.1  糖皮质激素糖皮质激素作为一种免疫抑制剂在多种肾脏疾病的治疗方面起着举足轻重的作用。李晓忠等[14]的研究表明地塞米松可抑制阿霉素引起的足突细胞血管内皮细胞生长因子(VEGF)的释放,而VEGF合成、释放增加是肾小球滤过膜通透性升高、尿蛋白增加的主要原因之一。在观察了利生普利、泼尼松以及全反式维甲酸(ATRA)3种不同药物对阿霉素肾病大鼠模型足细胞分子变化的影响后,研究者[15]认为,3种不同药物均可显著降低蛋白尿,减轻足突融合。通过分析不同时间点足细胞分子的表达(注射阿霉素后第3,7,14,28天),显示3种干预药物均引起了nephrin、podocin、CD2AP表达的变化,维持了正常的nephrin磷酸化水平,而且利生普利和泼尼松首先抑制了Podocin分子,而ATRA首先抑制了CD2AP分子的异常变化。与此同时,nephrin、podocin、CD2AP和α-actinin-4分子的分布在干预后也趋于正常。

  2.2  血管紧张素转化酶抑制剂以及血管紧张素受体阻断剂(ACEI/ARB)ACEI/ARB常规用做原发性高血压和肾性高血压的治疗,在降压的同时可以减少肾脏组织中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ),减弱AngⅡ的抗利尿作用,减少醛固酮分泌,促进水钠排泄,减少尿蛋白。孙希锋等[16]研究了氯沙坦对糖尿病大鼠肾脏α-actinin-4表达的影响,实验将动物随机分为对照组、糖尿病组和氯沙坦治疗组,于用药8周后观察α-actinin-4蛋白及mRNA的表达,结果氯沙坦干预后α-actinin-4蛋白及mRNA的表达水平明显高于糖尿病组,认为α-actinin-4表达降低参与了糖尿病肾病大鼠蛋白尿的发生,氯沙坦可以上调糖尿病大鼠肾脏α-actinin-4的表达,从而对肾脏起到保护作用。在探讨氯沙坦对大鼠肾脏缺血再灌注足细胞损伤的保护作用实验中,将健康雄性SD大鼠随机分为4组:假手术组、缺血组、缺血再灌注组、氯沙坦治疗组。利用电镜观察足细胞损伤,免疫荧光及Western blot检测Nephrin表达的变化,结果是缺血再灌注组出现足细胞足突融合,部分脱落,Nephrin表达明显减少,而经氯沙坦治疗后足细胞损伤减轻,Nephrin表达有所恢复[17]。龙海波等[18]的实验同样说明了ARB(厄贝沙坦)可以使DN大鼠肾脏病理改变显著减轻、足细胞nephrin、desmin的表达量明显减少。邹敏书等[19]用洛汀新对局灶节段性肾小球硬化大鼠(FSGS)进行干预,并检测尿沉渣足细胞特异性标志蛋白(Podocalyxin)以检测尿液中足细胞水平,结果表明,洛汀新可减少FSGS大鼠尿液足细胞的排泄而有肾保护作用。有研究[20]表明,ACEI(苯那普利)与ARB(缬沙坦)联合使用与两种药物各自单独使用相比,能更好地减轻足细胞损伤,起到肾脏保护作用。

  2.3  过氧化物酶增殖体受体γ(PPARγ)激动剂国外的一些研究[21,22]发现, PPARγ激动剂如罗格列酮和帕格列酮可减轻蛋白尿,抑制肾脏纤维化。不同的动物模型实验都证实了PPARγ激动剂对肾足细胞的保护作用。邹敏书等[23]通过腹腔注射链脲菌素建立糖尿病(DM)大鼠模型,并观察DM大鼠肾小球上皮细胞蛋白-1(GLEPP1)表达及尿液足细胞(UPC)排泄的改变,以及吡格列酮对DM大鼠肾小球足细胞分布及UPC排泄的影响。结果认为吡格列酮除能降低血糖及胆固醇外,亦能减少DM大鼠尿白蛋白及足细胞排泄,抑制系膜细胞(MC)及细胞外基质(ECM)的增殖,增加足细胞特异性蛋白GLEPP1的表达。在观察罗格列酮对糖尿病鼠足细胞分布排泄的影响时,他们同样发现罗格列酮可减轻DN大鼠尿蛋白,减少足细胞脱落及UPC的排泄[24]。黄松明等[25]利用血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)诱导的蛋白尿和肾小球足细胞损伤中的小鼠模型,同样证实了PPARγ激动剂能够通过抑制氧化应激阻断AngⅡ诱导的蛋白尿和肾小球足细胞损伤。

  2.4  霉酚酸酯(MMF)MMF是霉酚酸(MPA)的酯类衍生物,具有独特的免疫抑制作用和较高的安全性,现主要用于肾脏和心脏移植等。亢秋云等[26]的实验试图通过检测Nephrin分子表达的变化,来阐明免疫抑制剂霉酚酸酯(MMF)影响DM大鼠尿蛋白排泄的机制,其结果表明MMF能缓解糖尿病大鼠尿蛋白排泄率,同时可部分恢复Nephrin在糖尿病大鼠肾组织中的表达。

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